自分の論文の宣伝ばかりで申し訳ないですが，もう一本．
Yasuhiro Uno, Naoki Osada*. CpG site
degeneration triggered by the loss of functional constraint created a
highly polymorphic macaque drug-metabolizing gene, CYP1A2. BMC Evol. Biol. 11:283 (2011) [Link].
新日本科学の宇野先生との共同研究です．この研究ではCYP1A2という薬剤代謝に関係する遺伝子の多様性が何故旧世界ザルのマカク属で高くなっているかということの理由を探っています．
CYP（シトクロームP450）遺伝子は一般には薬剤代謝遺伝子としてよく研究されている遺伝子群で，ヒトでは約60種類ほどの遺伝子がゲノムの中に存在します．その中でもCYP1A2は肝臓での薬剤代謝の多くを担う遺伝子です．
マカク属のサルは薬の全臨床試験でよく用いられるサルです．これまでの先行研究ではマカク属のサルであるカニクイザル（ニホンザルとも近縁です）のCYP1A2遺伝子は他の遺伝子と比べて有意に高い多様性を持つことが報告されていました．CYP遺伝子は薬学分野では薬剤を代謝する酵素として知られていますが，自然界に薬が存在するわけではありません．どうして自然に生きる生物が薬剤代謝酵素を持っているかというのは難しい質問ですが，おそらく植物などの二次代謝物を解毒化する作用があるのではないかと考えられています．植物は自分から動いて捕食者から身を守ることができないので，代わりに多くの二次代謝物を産生することによって自分を守っています．麻薬などにもなるアルカロイド化合物はその良い例でしょう．
したがって，多様なCYP遺伝子を持つことは解毒できる化合物のレパートリーを増やすことになり， ある条件下では遺伝子の多様性が有利に働くことが想像できます．こういった自然選択は平衡淘汰と呼ばれ，免疫に関わるMHC遺伝子の進化の例などが知られています．
それでは本当に自然選択でマカク属のCYP1A2遺伝子の多様性が説明できるのか？他の説明も可能ではないのか？
論文では色々な解析を行い幾つかの仮定を排除しているのですが，ここでは要点だけ述べます．私たちが発見したのは，当初の予想と異なり，多くのサル個体がかなりの高頻度で遺伝子の機能がおかしくなった不完全なCYP1A2配列を持っていたことでした．また，遺伝子発現を調べた最近の先行研究では，マカクではCYP1A2の重複遺伝子であるCYP1A1が主に発現しており，CYP1A2の発現は非常に弱くなっていることがわかってきました．
遺伝子発現が弱く，機能していない配列が頻繁にみられるということはマカクのCYP1A2はほとんど機能していないと予想できます．しかし，機能がなくなったという説明は高い多様性がみられたということと矛盾してしまいます．遺伝子が機能を失い中立的に進化すると，その進化パターンは他の機能を持たない領域の進化と同じようになってしまうと予想されるからです．それではどうやってこの矛盾は解消できるのでしょうか．
この問題はしばらく僕の頭を悩ましていたのですが，実は答えはとても単純でした．CYP1A2の変異の有ったところをよく見てみると，その多くはCpGサイト（Cの後にGが続く二塩基）に起こったものでした．哺乳類のCpGサイトの多くはメチル化されており，メチル化されたCは通常の10倍以上の確率でTに変わりやすくなります．
10倍以上変異率が高いということはCpGは哺乳類では急速に失われていくことが予想されます．実際にゲノム全体でCpGの頻度を数えてみると，多くの領域ではCpGはランダムな組み合わせより低くなっています．ところが，遺伝子の近傍や遺伝子内の領域ではCpGはある程度の数に保たれていることがわかっています．何故遺伝子領域でCpGが高くなっているかについてのはっきりとした答えはまだわかっていませんが，アルギニン（CGN）などのタンパク質をコードするものや遺伝子の発現に関わっているものなどがあると考えられています．
さて，霊長類のCYP1A2遺伝子のタンパク質コード領域にあるCpGを見てみると，およそ8%ほどのサイトがCpGサイトであることがわかっています．これは全遺伝子のうちトップ10%に入るので，CYP1A2遺伝子はもともとCpGが多い遺伝子であるということができます．
これらのことを考えると一つのシナリオが提案できるでしょう．つまり，遺伝子がちゃんとした機能を持っている時はCpGの数は負の自然選択により一定に保たれていますが，遺伝子が死ぬとそこに含まれていたCpGサイトが急速に崩壊を始めます．マカクのCYP1A2はまさに遺伝子が死にかけているところを私たちが観察しているのだということができるでしょう．
今回の研究では薬剤代謝遺伝子という特殊な例を挙げましたが，上のCpG崩壊のシステムは恐らくもともとCpG含有率の高い多くの遺伝子に当てはまる可能性があります．今度は逆に，CpGの崩壊率を調べることにより，死にかけている遺伝子を効率よく発見できるようになるかもしれません．
